Метка: БАДы с витамином Д

Витамин Д и рак кожи. Перевод Доронкиной О.Л.

Резюме

Передача сигналов витамином  D играет ключевую роль в различных важных процессах, включая клеточную пролиферацию, дифференцирование, и апоптоз, иммунное регулирование, гормональную секрецию и здоровье скелета.  Производство и насыщение витамином D проявили защитные эффекты через неизвестный сигнальный механизм, вовлекающий рецептор витамина D (VDR) в развитие нескольких  болезней и типов рака, включая рак кожи. Из более чем 3.5 миллионов  новых пациентов  у 2 миллионов  ежегодно выявляется рак кожи, как наиболее распространенный тип рака в Соединенных Штатах. В то время как ультрафиолетовые лучи типа  B (UVB )являются  главным  этиологическим  фактором  для  возникновения  немеланомного  рака кожи (NMSC), также они вызывают и  производство витамина D в коже. Этот парадокс был субъектом противоречащих результатов исследований  в  литературе  в  отношении  суммы  инсоляции, необходимой для адекватного производства витамина D, а также любых благоприятных  и неблагоприятных  воздействий ,  накопления  витамина D, а так же действие витамина D для профилактики болезней. Далее клинические и эпидемиологические исследования необходимы, чтобы объяснить роль витамина D в канцерогенезе  кожи.

Введение

За прошлый век большие успехи были сделаны в понимании формирования и активации витамина D. Однако, только когда после клонирования рецептора витамина D в 1987 и открытия наличия VDR(рецептора витамина Д)  почти во всех клетках, оказалось, что  оба  клинических исследования изучали эффекты витамина D не связанные с костной тканью, особенно в моделях  с хроническими формами болезней. Системные эффекты витамина D показаны в Таблице 2. Хотя есть много исследований, изучающих отношения витамина D и рака, путая переменные, и размеры небольшой выборки, такие исследования мешают определять значительные и действительные результаты. Мы попытаемся в этой аналитической статье  сосредоточиться на отношениях между витамином D и раком кожи, чтобы представить существующую литературу.  Мы предлагаем, чтобы будущие исследования объясняли и проверяли детали сложных отношений.

Таблица 2

  1. Системные эффекты витамина D:
  • Кальций и гомеостаз фосфора
  • Здоровье кости
  1. Нервно-мышечные эффекты:
  • Масса мышцы и прочность
  • Лучший баланс
  1. Иммуномодулирующие эффекты:
  • Регулирует иммунную систему
  1. Сердечно-сосудистый эффект:
  • Защищает от MS, диабета 1 типа, псориаза, и т.д.
  • Уменьшения риска возникновения артериальной гипертензии, диабета 2 типа, сердечной недостаточности
  • Антиангиогенный
  1. Эффект роста клеток и регулирование:
  • Регулирование Ангиотензина ренина
  • Антипролиферация
  • Продифференцирование
  • Апоптоз

Системные эффекты витамина D

Витамин D, прогормон и вторичный стероид, продуцируется в коже,  которая  является единственной  известной  системой,  которая  в состоянии  произвести  каждый  главный компонент, вовлеченный в сигнальный путь витамина D, в ответ на воздействие лучей типа В ультрафиолетового спектра  (UVB; 290-320nm) (1-4). Есть две главных формы витамина D, которые включают вырабатываемый животными (холекальциферол D3 из холестерина) и полученный заводским путем (эргокальциферол D2  из  эргостерола). Резюме различных форм представлено в Таблице 1. Коротко излагая: под воздействием  ультрафиолетового облучения из 7-дегидрохолестерола  производится  витамин  D3, который усваивается посредством процесса гидроксилирования 25-гидроксивитамин D3 в печени, и в конечном счете 1- альфа, 25-дигидроксивитамин D3 в почках, который  является метаболически активной формой, произведеной  на  системном  уровне (смотрите в (5)). В то время  как этот  метаболический процесс обычно выполняется в печени и почках, экспериментальное исследование показали наличие  гидроксилаз  в эпидермисе, которые  могут  указать , что  активное  преобразование встречается  так же и в коже , без участия печени(6, 7). Интересно,что циркуляция 25-D3 может быть активирована через гидроксилирование  1- альфа в тканях — мишенях, продолжающаяся  посредством активности CYP24, что  является классическим путем.  Альтернативный путь в естественных условиях  для активации витамина D3 (8) и D2 (9) был недавно показан. Он начинается  с активности CYP11A1 и далее изменен CYP27B1 (10-12), и его активность в коже связана с экспрессией CYP11A1 в этом органе (13, 14). Следующая активация  метаболита  1,25-D3 который  действует  как лиганд для рецептора витамина D.

Таблица 1

Формы витамина D и функции

Назовите другую исходную функцию имен

7-дегидрохолестерол  предшественник Холестерина Перед-витамином-D3, Биологически неактивный

Витамин D2 Растительный  эргохолекальцеферол и  из грибов, Биологически неактивный

Холекальциферол витамина D3; активированная 7-дегидрохолестерол Кожа (после инсоляции); рыба и мясо, Биологически неактивный

25-гидроксивитамин D3 25-D3, кальцидиол, кальцифедиол, Произведенный гидроксилированием витамина D3 в рецепторе витамина D инактивируется в печени; часто по ошибке используемый в качестве индикатора “дефицита” витамина D

1,25-дигидроксивитамин D3 1,25-D3, 1,25-дигидроксихолекальцеферол, кальцитриол 25-гидроксивитамин D далее подвергается гидроксилированию в почках 1-альфа гидроксилазой Основной биологически активной формой витамина D; активирует рецептор витамина D

Формы витамина D и функции

Витамин D и рецептор витамина D

VDR- внутриклеточный рецептор и транскрипционный фактор, принадлежит семейству белков, который включает другие рецепторы: для стероидных  гормонов, ретиноидов, изопренов, эйкозаноидов и метаболитов холестерина (рассмотренный в (15)). VDR имеет размер около  50-60kDa и содержит более короткую область N-терминала, чем многоядерные гормональные рецепторы. Связанная с  ДНК областью — наиболее сохраненной областью и среди разновидностей и среди ядерных гормональных рецепторов. Связанная c  ДНК область содержит два цинковых пальца, из которых цинковый палец N-терминала важен для специфичности закрепления ДНК с элементом реакции витамина D (VDRE), и другой цинковый палец ответственен за обеспечение гетеродемиризации места для VDR и ретиноида X рецепторов (RXR). Связанная c  лигандом область, где 1,25-D3  связывается,  также важна для RXR гетеродимеризации. AF 2, главная область активации, найденая в конце C-терминала VDR и необходима  для коактиватора рецептора стероида (SRC) и VDR-взаимодействующего связывающего белка  (16), который может отрегулировать VDR. Исследование на мышах продемонстрировало, что VDR играет ключевую роль в действии витамина D, о чем свидетельствует  тяжелый дефицит витамина D у животных с , удаленным (17)VDR. В человеческом теле VDR найден  более чем  в 60 типах клеток(18), приводя к широте процессов и болезней, вызванных витамином D (19).

Активированный витамин D может функционировать через два главных проводящих пути, геномный  и негеномный. Геномный путь заканчивается активацией VDRE, который влияет на экспрессию более чем 900 генов, важных для различных физиологических процессов, которые могут в конечном счете закончиться канцерогенезом (20). VDRE активирован гетеродимером VDR/RXR и закреплением 1,25-D3 к VDR. Негеномный путь состоит из интракринного действия активного витамина D, когда он синтезируется из  его метаболита предшественника. Внутриклеточные сигнальные каскады стимулируются, когда активный витамин D связывает с VDRs в мембране, заканчиваются регулированием хлорида и открытием канала кальция, а также дальнейшей сигнальной активацией молекулы (21). Этот путь может также использоваться для защиты от повреждения ДНК в дополнение к ионному обслуживанию гомеостаза (22).

Другой рецептор предназначается для активированных форм витамина D

Исследования показали, что другие рецепторы помимо классического рецептора витамина D -являются целью для активированных форм витамина D. Первоначально обнаруженный  рецептор поверхности клеток,был принят  как рецептор  для 1,25D3.  1,25D3 рецептор связанный с мембраной для  быстрого  связывания со  стероидами в реакции «MARRS» избирательно связывает аналоги 1,25D3, у которых есть конфигурация СНГ, напоминающая  гормоны, у которых есть интактное кольцо B, такое как у эстрадиола, но  не у самого 1,25D3  у которого  дефектое кольцо B (23). В этом кальцийзависимом    мембраном  пути (24-26) 1,25D3 функционирует  через определенный, связанный с мембраной, дисульфидный  белковый  рецептор  семейства  изомераз  A.  Участник 3 (Pdia3; также известный как ERp57, ERp60, Grp58, и 1,25-MARRS) (27, 28) найденный в плотах липида на 50-100 нм, обогащенных игликосфинголипидами  и холестерином (29), который  называют кавеолярным. Сaveolae функционируют как сигнальные платформы для нескольких  стероидных гормонов  через их белковые оболочки caveolin. Кроме того, есть другие ядерные рецепторы, которые являются также целями активных форм витамина D, включая связанные с ретиноевой кислотой сиротские рецепторы (ROR) альфа и гамма (30)

Витамин D и кожа

Независимо от этнической принадлежности циркулирующие уровни витамина D ниже у темнокожих по сравнению со светлокожими ,даже при том, что темнокожие показывают увеличенную массу костей (31). Интересно, что  самые низкие уровни витамина D найдены  у светлокожих  людей  с самыми светлыми типами кожи. Сниженный уровень  витамина D частично связан с недостатояным проникновением  UVB в среде светлых  индивидуумов (32).Будущие исследования требуются, чтобы полностью понимать  необходимость дополнительного применения витамина D и дефицита его с точки зрения расы и требований инсоляции и рекомендаций (33).

В Соединенных Штатах и многих странах  Европы, достаточные уровни витамина D получены при UVB-облучении (когда  7-дегидрохолестерол  синтезируется в коже)- (90%) и потребляемый   с питанием(10%) (34). Было много обсуждений относительно того, совпадает ли  уровень витамина D принятого  с пищей или от приминения добавок с витамином D3 и  производстведенным в коже. Было замечено, что, циркуляция  произведенного  в коже витамина D длится в 2-3 раза дольше чем , когда он  принят  внутрь перорально (35). В коже провитамин D находится почти 8 часов, который  будет  полностью преобразован  в метаболически активный витамин D (36, 37), и затем требуется больше времени, чтобы войти в капиллярное русло  кожы. 100% Витамина D, произведенного в коже, могут быть связаны со связывающим белком. Напротив, витамин D, полученный с  пищей, включен в хиломикрон и транспортируется  в лимфатические сосуды  и впоследствии в венозную систему, где только приблизительно 60% витамина D связаны с белком, в то время как остаток быстро выводится.

В то время как получение витамина D под воздействием UVB более дешевое, чем покупка добавок или постоянная  поставка  витамина в продуктах обогащенных витамином  D, но  не без неблагоприятного воздействия. Зарегистрировано, что и краткие периоды высокой интенсивности воздействия UVB были связаны с воспалением кожи, повреждением ДНК, которое может способствовать канцерогенезу кожи (38-42). В 1970-х солнцезащитные кремы были разработаны с целью поглощения радиации UVB и уменьшения неблагоприятных эффектов от солнца (43). Солнцезащитный крем, который маркирован, чтобы иметь солнцезащитный фактор (SPF) 30, поглощает 95-98% UVB  радиации. Тот же самый солнцезащитный крем также уменьшит способность кожи синтезировать метаболически активный витамин D в том же количестве (18). Одно исследование продемонстрировало в группе фермеров с  NMSC(немеланомный рак кожи)в анамнезе жизни, живущей на Среднем Западе, что те, кто наносил солнцезащитный крем, показали значительно более низкие или недостаточные уровни витамина D по сравнению с уровнями, наблюдаемыми в контрольной группе (44). Напротив, одно исследование продемонстрировало, что даже с высокими уровнями ультрафиолетового воздействия, субъекты  все еще испытывали  дефицит  витамина Д. Подкрепление диеты , обогащенной витамином  D, является лучшим способом устранить дефицит витамина D, особенно для людей с темной кожей, где производство витамина D не столь эффективно от  воздействия UVB.  Известна  и эпидемиологически обоснованная связь между увеличенным воздействием UVB и развитием NMSC(немеланомного рака кожи), так продолжительный безопасный загар  уменьшит риск NMSC и не окажет влияние на статус витамина D (45). Образовательная кампания в Австралии закончилась обнаружением дефицита  витамина D более чем  у 40% населения (46-49). Рекомендации австралийского Общества Дерматологии состоят из  разумной инсоляции, как источника витамина D. Трехступенчатая стратегия была предложена для внедрения уменьшения  дефицита  витамина D во всем мире, которая  состоит из разумной инсоляции, потребления обогащенной витамин D диетой, а также использование добавки с витамином D, что может помочь уменьшить риск  возникновения немеланомного рака кожи NMSC .

Витамин D и иммуномодуляция

Эффекты витамина D на иммунные  ответы  остаются неясными. В то время как некоторые исследования демонстрируют, что уровень  топического витамина D может фактически уменьшиться от UV воздействия и   таких реакций ,как повреждение ДНК и иммунодепрессия.Другие исследования показали, что витамин D играет ключевую роль в развитии регулирующих T клеток, которые используют передачу сигналов через рецептор витамина D (50), а также другие важные иммуноциты (51). Этот механизм зависит от Клеток Лангерганса (50), который в конечном счете заканчивается тем же самым результатом ,как воздействие UVB, используемое в качестве лечения при псориазе, который является иммунодерматологической болезнью. Предполагалось, что актуальное использование витамина D может быть заменой для лечения UVB, которое уничтожило бы ущерб ДНК, нанесенный воздействием UVB, и фактически, витамин D и его аналоги могут вызвать реакции репарации повреждения ДНК (52). Кроме того, передача сигналов через VDR, о нескольких полиморфизмах которого сообщили и исследовали, может обеспечить возможное объяснение генетической восприимчивости к иммунодерматологическим болезням, таким как немеланомный рак кожи и меланомы в дополнение к псориазу. Дефицит витамина D может уменьшить развитие иммуноцитов  и привести к иммунодепрессии, которая привела к увеличенному развитию NMSC, особенно у иммуносупрессивных пациентов, таких как пациенты с пересаженными донорскими органами, у которых есть  60-250-кратный повышенный риск развития рака кожи (53-58). Интересно, что  регулирующие Т-лимфоциты, развитие которых смодулировано частично передачей сигналов витамином D, являются важными медиаторами UVB-вызванной иммунодепрессией (59-65), которая может привести к развитию рака кожи.

Витамин D и рак кожи

Производство витамина D и пищевые добавки, как оказалось, проявили защитные эффекты через неизвестный сигнальный механизм, вовлекающий VDR в развитие некоторых  заболеваний  и некоторых типов рака, включая рак кожи. Из более чем 3.5 миллионов  новых диагнозов в 2 миллионах случаев ежегодно, «рак кожи» — наиболее распространенный диагноз раковых заболеваний  в Соединенных Штатах (66). В то время как ультрафиолетовые лучи типа  B (UVB) являются главным  этиологическим  фактором  для возникновения немеланомного  рака кожи (NMSC). UVB также вызывают производство  витамина D в коже. Эпидемиологические исследования сообщили об отношениях между синтезом витамина D и ультрафиолетовыми воздействиями (2, 4, 67). Заболеваемость раком молочной железы, как сообщали, была на 50% меньше у  женщинах с высокими уровнями воздействия UVB по сравнению с женщинами с более низким воздействием (67). Аналогично, у мужчин с высоким воздействием UVB была на 50% более низкая заболеваемость смертельным раком простаты. Дефицит витамина D был сильно связан и с развитием и с прогрессией нескольких типов рака (68-70). Интересно, одно исследование у  женщинах после менопаузы продемонстрировало, что приминение  витамина D3 и кальций содержащих пищевых добавок  заканчивались существенным сокращением всех рисков возникновения  рака (71). В то время как никакие исследования значительно не связали приминение пищевых добавок с витамином D и профилактикой немеланомного рака кожи  NMSC или  с  его  лечением  в значительной популяции.  Между тем  есть связь витамина D с несколькими другими типами рака (67, 72-74).

Во вложенном исследовании методом случайного контроля среди  пожилых мужчин было найдено более низкая частота  возникновения немеланомного рака кожи  NMSC  у субъектов с самой высокой концентрацией в сыворотке метаболита провитамина D по сравнению с субъектами с самыми низкими концентрациями (75).  Повышение  уровня  провитамина D в плазме  вызывало лучшее выживание и снижение возникновения  метастазов у больных раком (22, 70, 76, 77). Кроме того, уровни витамин D3 и 1,25-D3, как оказалось, помогли определить выживание и прогнозы метастазирования  при  раке кожи, раке  легкого, груди и простаты (74, 75, 77-83).

Витамин D, как показали  исследования, регулирует  клеточный цикл, изменяя экспрессию генов контроля клеточного цикла (84, 85). Экспериментальное исследование продемонстрировали ключевую роль пути витамина D для гомеостаза кожи, роста и дифференцирования кератиноцитов (86), а также канцерогенеза  кожи (87-90).

In vitro исследования предположили, что добавки с  витамином D облегчяют  профилактику повреждения  ДНК  через  негеномный путь,  столь же показательно   при помощи аналогов, как агонисты и антагонисты (91). Дальнейшие исследования  с  лысыми   мышами   подтверждают  эти результаты и предполагают механизм  лечебного действия  1,25-D3, применияемого  для предотвращения   канцерогенеза  кожи вызванного ультрафиолетовыми лучами  (90). Предположительно, эндогенный  витамин D, произведенный  после воздействия UVB, обладает  фотозащитным, фотоадаптивным эффектом.

Витамин D и меланома

Несколько исследований было вовлечено в  определение  роли  оси  витамина D3/1,25-D3/VDR(внутриклеточный рецептор витамина D) в  определении злокачественной  меланомы, а также в возикновении различных других системных  раковых заболеваниях (92)). Экспрессия VDR  (внутриклеточный  рецептор витамина D) может быть обнаружена в клетках меланомы. Совместны  продифференционный  и антипролиферативный  эффекты 1,25-D3  были обнаружены  в клетках меланомы  у человека (93-95). В  исследованиях на лысых  мышах  1,25-D3  подавил рост меланомы, используя  человеческие VDR-положительные   дериваты  ксенотрансплантата  озлокачественной  меланомы человека (96). Линия  клеток  озлокачествленной  меланомы  у человека  претерпевала  апоптоз  под  действием 1,25-D3; в то время как  другая  линия клеток  была устойчива несмотря на выраженную экспрессию  VDR (97). CYP24A1 mRNA   регулировались   положительно   с помощью  пищевых  добавок, содержащих  витамин D, в клетках  меланомы, которые дезактивируют передачу сигналов MAPK и могут частично управлять антипролиферативными эффектами витамина D (98). Более высокие уровни  25-D3 были связаны с более тонкими опухолями (lower  Breslow  thickness)  (32). Уровни витамина D имели протективное действие  независимо от  результата: возникновения  рецидива и/или  смертности.  Низкие уровни  циркулирующего  витамина D были выявлены  у больных с IV стадией меланомы  по сравнению с 1-ой стадией  меланомы, и так же  по сравнению с уровнем циркулирующего витами D  у  больных  с  отдаленными  метастазами  на более  ранней стадии (99). Уменьшенная или потерянная экспрессия VDR или CYP27B1 привела к развитию меланоцитарных  опухолей (100) и меланомы (101) и уменьшила полное и практически здоровое выживание пациентов  с меланомой(102).

В рандомизированном  плацебо- контролируемом исследовании среди  женщин после менопаузы в возрасте 50-79 зарегистрированных в  организации по охране здоровья женщин, авторы оценили эффекты витамина D3 с добавлением  кальция на рак  кожи, наблюдение длилось  около 7 лет.  Пищевые добавки ,  содержащие  1000 мг Са + 400МЕ(международных единиц) витамина D3 ежедневно  принимали испытуемые  не уменьшало полного отсутствия   заболеваемости  меланомой или  немеланомным раком кожи; однако  у  женщин  имевших в анамнезе  жизни NMSC(немеланомный рак кожи)  добавки  снижали  риск возникновения  меланомы (103). Сумма витамина D3, используемого в этом исследовании  была обсуждена, чтобы быть довольно низкой, и поэтому результаты могут быть замечены скорее при  высоких дозировках.

Полиморфизмы VDR (рецептор витамина Д)

Восприимчивость человека к раку кожи может быть установлена способностью закрепления витамина D с его  рецептором  (VDR). Большинство исследований было проведено на белых европейцах, где маленькие полиморфизмы нуклеотида (SNPs) были оценены для определения риска  возникновения  немеланомного рака кожи SCCs(плоскоклеточным  раком  кожи) и BCCs(базально-клеточной  карциномой) и меланомного рака  кожи. Нуклеотид  SNPs  в  рецепторе витамина D (VDR) был связан и в обычном состоянии и при раке кожи. Больше шестьдесяти полиморфизмов VDR были обнаружены и присутствуют в и вокруг экзонов 2-9 , 3’UTR и в области  промоутера. Только немногие из  полиморфизмов этого большого гена были изучены экстенсивно  из-за трудности в анализе этой связки нуклеотида  с рецептором витамина ( VDR SNPs. Только немногие  эпидемиологические  исследования  обратились непосредственно к отношениям между  нуклеотидом и рецептором (VDR SNPS ) и раком кожи. Наиболее хорошо изученны  (VDR SNPs) при раке кожи: Taq1, Bsm1, Apa1 и Fok1 (104).

Полиморфизм Taq1

Полиморфизм Taq1 (rs731236) является полиморфизмом  ограничения  длины фрагмента (RFLP), который встречается в кодоне 352 в экзоне 9 из гена  рецептора витамина (VDR). Продукты переварены в 2 фрагмента 495 и 245 BP (T- аллель:  отсутствие места ограничения) или 3 фрагмента 290, 245 и 205 BP (t- аллель:  наличие  места  ограничения) в зависимости от наличия или отсутствия места ограничения Taq1 находится  в каждой аллели. Индивидуальные случаи обычно классифицируются  как TT, Tt или tt аллели. Аллель TT, как оказалось, была связана с более низкими циркулирующими уровнями активного витамина D3 (105-107). Полиморфизм Taq1 приводит к тихому изменению кодона (от ATT до ATC, оба конца  которых  находятся в изолюциновом  кодоне 352) (105).

Полиморфизм Bsm1

Полиморфизм BsmI (rs1544410) является RFLP в интроне 8 в 3 ′ концах гена  рецептора витамина(VDR). Это, как полагают, тихий SNP, потому что это не изменяет последовательность аминокислот закодированного белка (108). Однако это может оказать влияние на стабильность МРНК и изменить экспрессию гена (109).

Полиморфизм Apa1

Полиморфизм ApaI (rs7975232) локализуется  в интроне 8 в 3’ концах гена рецептора витамина VDR, как полиморфизм BsmI (110).

Полиморфизм Fok1

Полиморфизм Fok1 (rs2228570, формально известный как rs10735810) расположен в первом потенциальном  стартовом  сайте (111, 112), который может быть обнаружен при использовании фермента  ограничения Fok1 RFLP (113). Это изменяет кодон ACG, который расположен на  десять пар оснований выше от  начала трансляции  кодона, таким образом заканчивающимся в  поколении  добавочного  начала  кодона. Если трансляция  инициированна  с  этого альтернативного места (вариант тимина), это заканчивается поколением более длинного белка  рецептора витамина VDR. Этот полиморфизм упоминается как f -аллель (112). Однако f- аллель проявляет меньше транскрипционной активности (114), с вариантом F, являющимся в 1.7 раз более активным (113, 115, 116). Полиморфизм Fok1 — единственный известный генный полиморфизм  рецептора витамина  VDR, который фактически заканчивается поколением измененного белка.

VDR SNPs  при  немеланомном раке кожи

Были обнаружены большие вариации  в исследованиях  связи  рецептора витамина  VDR  и  нуклеотида  SNPs(полиморфизм единичных нуклеотидов)   с   SCCs(плоскоклеточным  раком  кожи) и BCCs(базально-клеточной  карциномой).  Когда была исследована  ассоциация гена  рецептора витамина VDR с солнечным кератозом (SK), биомаркером рака кожи, с фенотипом кожи,  то  была найдена  значительная разница в частоте встречаемости генотипа  с полиморфизмом Taq1 между поврежденными и незатронутыми популяциями. Группа генотипа TT/tt была ассоциированна  с семикратным  увеличением встречаемости , тогда как  группа Tt  имела четырехкратное  увеличение  частоты встречаемости    солнечного  кератоза.  Светлокожие люди с VDR-Apa AA/aa генотипом  имели  восьмикратное увеличение  встречаемости     солнечного кератоза    по сравнению с пятикратным  увеличением   у  людей с генотипом  Aa и  со светлой кожей. Это исследование показывает, что гомозиготные генотипы увеличивают  встречаемость  СK(солнечного кератоза). Таким образом, предполагая, что промежуточная активность  рецептора витамина VDR важна в защите, или , что у гетеродимера, сформированного  гетерозиготным  генотипом  предположительно  может быть изменен обязательный потенциал (117). Метаанализ  рецептора витамина VDR  полиморфизм единичных нуклеотидов  показал, что Fok1, Taq1 и Apa1 могут быть биомаркерами восприимчивости к  раку  кожи  светлокожих. Никакая отчетливая связь не наблюдалась между полиморфизмом Bsm1 и риском рака кожи (118). Другое исследование, оценивало  метод игольчатого катка, который  проводился   в основном  для изучения  базально-клеточной карциномы,  и  оценивался  метод  генетически связанных вариантов, который вносит вклад в  повышение  риска  возникновения  рака среди пациентов  с базально-клеточной карциномой в анамнезе. Никакие отчетливые связи не наблюдались ни для одного пути  полиморфизма единичных нуклеотидов, ни  для другого FAS пути полиморфизма единичных нуклеотидов. Таким образом  метод игольчатого катка, который изучил ген  полиморфизма единичных нуклеотидов, наряду с VDR и FAS.  Изученный  полиморфизм единичных нуклеотидов, не связан с возникновением базально-клеточной карциномы  и  фенотипом  склонным  к раку кожи (119). В исследовании немецких ученых их ассоциации указали на то , что Apa1 и генотипы Taq1 могут быть важны для развития  базально-клеточной карциномы, но не для  SCCs(плоскоклеточного  рака  кожи) . Сравнение частот генотипа VDR к возрасту (моложе, чем 60 лет,  60 лет или старше), показало, что у этого  исследования не было связи с полиморфизмом  единичных нуклеотидов  у больных с  базально-клеточной карциномой или плоскоклеточного рака кожи (104).

Ультрафиолетовая радиация имеет главное влияние на фолат и витамин D, поскольку ультрафиолетовая радиация может повредить  плазменный фолат и синтезировать витамин D в коже. Метаболизм фолата вовлечен в синтез ДНК и репарацию, тогда как витамин D может ингибировать пролиферацию. У обоих этих питательных веществ есть важные применения в канцерогенезе кожи. В исследовании в Польше  было найдено, что наличие генотипа TT в полиморфизме FokI VDR заканчивалось  более чем 10-кратным   риском развития  базально-клеточной карциномы. Генотип СТ в 677C/T MTHFR полиморфизм и генотип CC в 1286A/C MTHFR (метиленэтетрагидрофолат- редуктаза) полиморфизм также значительно увеличил риск развития  базально-клеточной карциномы. Экспрессия VDR и белков MTHFR была значительно выше у пациентов с базально-клеточной карциномой, чем в контрольной группе людей со здоровой кожей  (120). В медицинском исследовании Медсестеренского контроля  в области рака кожи меланомы и немеланомного рака кожи был выявлен  полиморфизм  MTHFR и VDR  который  связан с диетическим  потреблением  фолата и витамина D в развитии рака кожи,  особенно  для  плоскоклеточного рака кожи SCC (121).

VDR SNPs при злокачественной меланоме

Меланома — один из самых  агрессивных видов рака  для человека. Система витамина D способствует  пониманию патогенеза  и прогноза  развития злокачественных новообразований ,  включая меланому  кожи. Экспрессию рецептора витамина D (VDR) и антипролиферативный эффект витамина D в меланоцитах и клетках меланомы показали  исследования  in vitro. Исследования ассоциированные с полиморфизмом  в генном кодировании для витамина D  и метаболизмом белков (1α-hydroxylase [CYP27B1], 1,25 (О) (2) D-24hydroxylase [CYP24A1], витамин белок D-binding [VDBP]) не нашли  подтверждения  с  полиморфизмом   и  риском  развития и возникновения меланомы, а также прогнозом в логистических и линейных моделях регресса (122). В большом  международном  многонациональном исследовании методом случай-контроль, исследующем 38 генов  VDR(рецептора витамина Д), сообщалось, что  SNPs( полиморфизм единичных нуклеотидов) с известным или предполагаемым  воздействием на активность VDR, гаплотип  помеченный  SNPs(полиморфизмом единичных нуклеотидов) встречался с ≥ 10%-й незначительной частотой аллели у  белокожих , тогда как  SNPs(полиморфизм едигичных нуклеотидов) более значительным в других группах обследованых людей. Восемь из 38 SNPs в промоторе, кодировании и 3’ генных областях были индивидуально значительно связаны со множественной первичной меланомой после наладки для ковариантности. Предполагаемое увеличение риска для людей, которые были гомозиготными для незначительной аллели, колебалось от 25 до 33% для шести полиморфизмов: rs10875712, rs4760674, rs7139166, rs4516035, rs11168287 и rs1544410; для двух полиморфизмов у гомозиготных носителей был сниженный риск: rs7305032 и rs7965281. Были ложноположительные результаты исследования из-за многократных сравнений; однако, восемь значительных SNPs в этом исследовании превзошли численностью два значительных анализа, которые, как ожидается, будут встречаться случайно, указав  на возможную роль VDR в меланогенезе (123). В исследовании  среди  испанского населении  была найдена ассоциация между полиморфизмами в GC и риске меланомы, таким образом подтвердив исследования от различных групп (106). Только вариант BsmI, как находили, был связан со множественной первичной меланомой. Их результаты предположили, что риск множественной первичной меланомы был увеличен у людей, у которых есть вариант BsmI VDR (124). Ассоциация между вариантом Bsm1 и меланомой привела к теории, что инсоляция может иметь защитный эффект против меланомы посредством активации системы витамина D (125). Этот эксперимент  исследовал  ассоциацию между полиморфизмом BsmI и распространением злокачественной меланомы вместе  с  толщиной  слоя Breslow. Кроме того, они также определили FokI SNP  среди этого  населения. Все случаи и контрольные группы  были в равновесии  с законом  Харди-Вейнберга (закон популяционной генетики, устанавливающий соотношение между частотами генов и генотипов в популяции со свободным скрещиванием)  для BsmI, FokI и A-1012G. Отчетливые связи были найдены между частотой BsmI bb генотипа и злокачественной меланомой (P = 0.02) наряду с толщиной слоя  Breslow (P = 0.001). Эта та же самая структура не наблюдалась для FokI или полиморфизмов A-1012G. Многофакторный логистический регрессионный анализ подтвердил эти значительные результаты после того, как они были исправлены для возраста, пола, типа кожи и локализации злокачественной меланомы. Дополнительные исследования должны быть сделаны, чтобы проверить этот вариант как возможный маркер риска для злокачественной меланомы и ее агрессивности. Однако возможно, что реальная ассоциация может произойти из-за других неизвестных генов, связанных с аллелью BsmI b (126).

Будущие терапевтические вмешательства

Аналоги витамина Д, не вызывающего повышения кальция в крови, были исследованы и, как показывали те исследования, имели антипролиферативные, противовоспалительные, и антифиброзные эффекты (127-129), заканчиваясь потенциальной областью для терапевтических вмешательств. Использование ингибиторов образования меланомы может использоваться в попытке улучшить эффективность различных методов лечения меланомы (130). Было также предложено, чтобы мелатонин и витамин D использовались в качестве вспомогательных веществ из-за их защитных свойств и противоракового свойства, как терапия для прогрессирующей меланомы. Этот  подход  можно  использовать  в своих  интересах  проверенную токсичность витамина D и нетоксичного мелатонина в попытке предотвратить рецидивную или прогрессирующую болезнь.

Заключение

В то время как витамин D и каскад передачи сигналов результата играют ключевые роли в нормальных клеточных процессах и предотвращают нарушения  направленных  против  костной ткани. Тема здоровья  кожи осталась спорной с точки зрения неблагоприятного воздействия воздействия UVB, необходимого для производства метаболически активного витамина D в коже. В то время как несколько исследований продемонстрировали выгоду соответствующих циркулирующих уровней витамина D, есть ясная связь между канцерогенезом кожи и инсоляцией. Применение добавок в пищу с  витамином  D вызвало  снижение заболеваемостью раком, а также улучшило  результаты  и выживание, включая  случаи  рака  кожи, однако есть также исследования, которые не поддерживают эту корреляцию. Трудности в переводе результатов исследования к крупным, клиническим исследованиям включают маленькие размеры исследования и число смешивания факторов, существующих в каждом исследовании. Будущие исследования, использующие фундаментальное исследование, клинические вмешательства и эпидемиологические исследования, необходимы, чтобы объяснить запутанность отношений между уровнями витамина D и развитием рака кожи с точки зрения солнцезащитного использования солнцезащитного крема,  диеты и использования  пищевых  добавок   с  витамином D.

Подтверждения

Мы хотели бы благодарить доктора Крэйга Елмитса за его наставничество и руководство за эти годы. Он был неотъемлемой частью нашей карьеры исследователя, особенно вступив в область  исследования витамина D. Эта работа была поддержана частично Отделением Дерматологии в UAB и гранте Обучения Профилактики и Контроля Рака NIH (R25CA47888) к EMB.

Биография

Нэбиха Юсуф получил  свою степень магистра в области Микробиологии и степень доктора философии в области  Иммунологии  в  Индии. Доктор Юсуф присоединился к отделению Дерматологии в университете Алабамы в Бирмингеме в 2001 как Постдокторант.

После завершения ее постдокторского обучения в лаборатории доктора Крэйга А. Елмитса она стала Преподавателем в 2005. Она получила Премию профессионального развития Исследования от Фонда Дерматологии и стала доцентом в 2009. Ее главные исследовательские интересы сосредотачены  на роли и  влияниях экологических и химических канцерогенных веществ, ультрафиолетовую  радиацию на иммунную систему  и на развитие рака кожи. Ее другие исследовательские интересы включают модуляцию немеланомного рака кожи  пищевыми добавками и микробиом. Она в настоящее время сотрудничает с доктором Елмитсом, чтобы очертить роль полиморфизмов рецептора витамина D при немеланомном  раке кожи.

Эрин Бернс приняла свою степень доктора философии Университета штата Огайо в 2013, где ее диссертационное исследование было посвящено половым  различиям  немеланомного  рака кожи, специфично сосредотачивающемся на противовоспалительном и составе  антиоксиданта для профилактики плоскоклеточного  рака вызванного УФО. Она в настоящее время — постдокторант в Программе обучения Профилактики и Контроля Рака, поддержанной NCI/NIH под наставничеством доктора Нэбихи Юсуфа и доктора Крэйга Елмитса. Ее текущее исследование сосредоточено на профилактикенемеланомного  рака кожи и контроле, исследовав эффекты пищевых добавок, генетических маркеров и микробиома, как новых целей для  оценки степени риска или терапевтических вмешательств.

Footnotes

This paper is part of the Special Issue commemorating the 65th birthday of Dr. Craig A. Elmets

Go to:

References

  1. Bikle DD, Chang S, Crumrine D, Elalieh H, Man MQ, Dardenne O, Xie Z, Arnaud RS, Feingold K, Elias PM. Mice lacking 25OHD 1alpha-hydroxylase demonstrate decreased epidermal differentiation and barrier function. The Journal of steroid biochemistry and molecular biology. 2004;89-90:347–353. [PubMed]
  2. Holick MF. High prevalence of vitamin D inadequacy and implications for health. Mayo Clinic proceedings. 2006;81:353–373. [PubMed]
  3. Grant WB, Cross HS, Garland CF, Gorham ED, Moan J, Peterlik M, Porojnicu AC, Reichrath J, Zittermann A. Estimated benefit of increased vitamin D status in reducing the economic burden of disease in western Europe. Progress in biophysics and molecular biology. 2009;99:104–113. [PubMed]
  4. Webb AR. Who, what, where and when-influences on cutaneous vitamin D synthesis. Progress in biophysics and molecular biology. 2006;92:17–25. [PubMed]
  5. DeLuca HF. Overview of general physiologic features and functions of vitamin D. The American journal of clinical nutrition. 2004;80:1689S–1696S. [PubMed]
  6. Bikle DD, Nemanic MK, Gee E, Elias P. 1,25-Dihydroxyvitamin D3 production by human keratinocytes. Kinetics and regulation. The Journal of clinical investigation. 1986;78:557–566. [PMC free article] [PubMed]
  7. Bikle DD, Nemanic MK, Whitney JO, Elias PW. Neonatal human foreskin keratinocytes produce 1,25-dihydroxyvitamin D3. Biochemistry. 1986;25:1545–1548. [PubMed]
  8. Slominski A, Semak I, Zjawiony J, Wortsman J, Li W, Szczesniewski A, Tuckey RC. The cytochrome P450scc system opens an alternate pathway of vitamin D3 metabolism. The FEBS journal. 2005;272:4080–4090. [PMC free article] [PubMed]
  9. Slominski A, Semak I, Wortsman J, Zjawiony J, Li W, Zbytek B, Tuckey RC. An alternative pathway of vitamin D metabolism. Cytochrome P450scc (CYP11A1)-mediated conversion to 20-hydroxyvitamin D2 and 17,20-dihydroxyvitamin D2. The FEBS journal. 2006;273:2891–2901. [PMC free article] [PubMed]
  10. Slominski AT, Kim TK, Janjetovic Z, Tuckey RC, Bieniek R, Yue J, Li W, Chen J, Nguyen MN, Tang EK, Miller D, Chen TC, Holick M. 20-Hydroxyvitamin D2 is a noncalcemic analog of vitamin D with potent antiproliferative and prodifferentiation activities in normal and malignant cells. American journal of physiology. Cell physiology. 2011;300:C526–541. [PMC free article] [PubMed]
  11. Slominski AT, Kim TK, Li W, Yi AK, Postlethwaite A, Tuckey RC. The role of CYP11A1 in the production of vitamin D metabolites and their role in the regulation of epidermal functions. The Journal of steroid biochemistry and molecular biology. 2014;144(Pt A):28–39. [PMC free article] [PubMed]
  12. Slominski AT, Kim TK, Shehabi HZ, Semak I, Tang EK, Nguyen MN, Benson HA, Korik E, Janjetovic Z, Chen J, Yates CR, Postlethwaite A, Li W, Tuckey RC. In vivo evidence for a novel pathway of vitamin D(3) metabolism initiated by P450scc and modified by CYP27B1. FASEB journal : official publication of the Federation of American Societies for Experimental Biology. 2012;26:3901–3915. [PMC free article] [PubMed]
  13. Slominski A, Ermak G, Mihm M. ACTH receptor, CYP11A1, CYP17 and CYP21A2 genes are expressed in skin. The Journal of clinical endocrinology and metabolism. 1996;81:2746–2749. [PubMed]
  14. Slominski A, Zjawiony J, Wortsman J, Semak I, Stewart J, Pisarchik A, Sweatman T, Marcos J, Dunbar C, C. T. R A novel pathway for sequential transformation of 7-dehydrocholesterol and expression of the P450scc system in mammalian skin. European journal of biochemistry / FEBS. 2004;271:4178–4188. [PMC free article] [PubMed]
  15. Jones G, Strugnell SA, DeLuca HF. Current understanding of the molecular actions of vitamin D. Physiological reviews. 1998;78:1193–1231. [PubMed]
  16. Rachez C, Gamble M, Chang CP, Atkins GB, Lazar MA, Freedman LP. The DRIP complex and SRC-1/p160 coactivators share similar nuclear receptor binding determinants but constitute functionally distinct complexes. Molecular and cellular biology. 2000;20:2718–2726. [PMC free article] [PubMed]
  17. Li YC, Pirro AE, Amling M, Delling G, Baron R, Bronson R, Demay MB. Targeted ablation of the vitamin D receptor: an animal model of vitamin D-dependent rickets type II with alopecia. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 1997;94:9831–9835. [PMC free article] [PubMed]
  18. Holick MF, Chen TC, Lu Z, Sauter E. Vitamin D and skin physiology: a D-lightful story. Journal of bone and mineral research : the official journal of the American Society for Bone and Mineral Research. 2007;22(Suppl 2):V28–33. [PubMed]
  19. Walters MR. Newly identified actions of the vitamin D endocrine system. Endocrine reviews. 1992;13:719–764. [PubMed]
  20. Schuster I. Cytochromes P450 are essential players in the vitamin D signaling system. Biochimica et biophysica acta. 2011;1814:186–199. [PubMed]
  21. Norman AW, Mizwicki MT, Norman DP. Steroid-hormone rapid actions, membrane receptors and a conformational ensemble model. Nature reviews. Drug discovery. 2004;3:27–41. [PubMed]
  22. Deeb KK, Trump DL, Johnson CS. Vitamin D signalling pathways in cancer: potential for anticancer therapeutics. Nature reviews. Cancer. 2007;7:684–700. [PubMed]
  23. Nemere I, Dormanen MC, Hammond MW, Okamura WH, Norman AW. Identification of a specific binding protein for 1 alpha,25-dihydroxyvitamin D3 in basal-lateral membranes of chick intestinal epithelium and relationship to transcaltachia. The Journal of biological chemistry. 1994;269:23750–23756. [PubMed]
  24. Nemere I, Norman AW. The rapid, hormonally stimulated transport of calcium (transcaltachia). Journal of bone and mineral research : the official journal of the American Society for Bone and Mineral Research. 1987;2:167–169. [PubMed]
  25. Boyan BD, Schwartz Z, Swain LD, Bonewald LF, Khare A. Regulation of matrix vesicle metabolism by vitamin D metabolites. Connective tissue research. 1989;22:3–16. discussion 53-61. [PubMed]
  26. Khanal RC, Nemere I. The ERp57/GRp58/1,25D3-MARRS receptor: multiple functional roles in diverse cell systems. Current medicinal chemistry. 2007;14:1087–1093. [PubMed]
  27. Chen J, Olivares-Navarrete R, Wang Y, Herman TR, Boyan BD, Schwartz Z. Protein-disulfide isomerase-associated 3 (Pdia3) mediates the membrane response to 1,25-dihydroxyvitamin D3 in osteoblasts. The Journal of biological chemistry. 2010;285:37041–37050. [PMC free article] [PubMed]
  28. Nemere I, Farach-Carson MC, Rohe B, Sterling TM, Norman AW, Boyan BD, Safford SE. Ribozyme knockdown functionally links a 1,25(OH)2D3 membrane binding protein (1,25D3-MARRS) and phosphate uptake in intestinal cells. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2004;101:7392–7397. [PMC free article] [PubMed]
  29. Thomas CM, Smart EJ. Caveolae structure and function. Journal of cellular and molecular medicine. 2008;12:796–809. [PMC free article] [PubMed]
  30. Slominski AT, Kim TK, Takeda Y, Janjetovic Z, Brozyna AA, Skobowiat C, Wang J, Postlethwaite A, Li W, Tuckey RC, Jetten AM. RORalpha and ROR gamma are expressed in human skin and serve as receptors for endogenously produced noncalcemic 20-hydroxy- and 20,23-dihydroxyvitamin D. FASEB journal : official publication of the Federation of American Societies for Experimental Biology. 2014;28:2775–2789. [PMC free article] [PubMed]
  31. Nam HS, Kweon SS, Choi JS, Zmuda JM, Leung PC, Lui LY, Hill DD, Patrick AL, Cauley JA. Racial/ethnic differences in bone mineral density among older women. Journal of bone and mineral metabolism. 2013;31:190–198. [PMC free article] [PubMed]
  32. Newton-Bishop JA, Beswick S, Randerson-Moor J, Chang YM, Affleck P, Elliott F, Chan M, Leake S, Karpavicius B, Haynes S, Kukalizch K, Whitaker L, Jackson S, Gerry E, Nolan C, Bertram C, Marsden J, Elder DE, Barrett JH, Bishop DT. Serum 25-hydroxyvitamin D3 levels are associated with breslow thickness at presentation and survival from melanoma. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2009;27:5439–5444. [PMC free article] [PubMed]
  33. Bataille V. Sun exposure, sunbeds and sunscreens and melanoma. What are the controversies? Current oncology reports. 2013;15:526–532. [PubMed]
  34. Norman AW. Sunlight, season, skin pigmentation, vitamin D, and 25-hydroxyvitamin D: integral components of the vitamin D endocrine system. The American journal of clinical nutrition. 1998;67:1108–1110. [PubMed]
  35. Haddad JG, Matsuoka LY, Hollis BW, Hu YZ, Wortsman J. Human plasma transport of vitamin D after its endogenous synthesis. The Journal of clinical investigation. 1993;91:2552–2555. [PMC free article] [PubMed]
  36. Tian XQ, Chen TC, Lu Z, Shao Q, Holick MF. Characterization of the translocation process of vitamin D3 from the skin into the circulation. Endocrinology. 1994;135:655–661. [PubMed]
  37. Tian XQ, Holick MF. A liposomal model that mimics the cutaneous production of vitamin D3. Studies of the mechanism of the membrane-enhanced thermal isomerization of previtamin D3 to vitamin D3. The Journal of biological chemistry. 1999;274:4174–4179. [PubMed]
  38. Marks R. Role of childhood in the development of skin cancer. Australian paediatric journal. 1988;24:337–338. [PubMed]
  39. Marks R, Jolley D, Lectsas S, Foley P. The role of childhood exposure to sunlight in the development of solar keratoses and non-melanocytic skin cancer. The Medical journal of Australia. 1990;152:62–66. [PubMed]
  40. Gallagher RP, Hill GB, Bajdik CD, Coldman AJ, Fincham S, McLean DI, Threlfall WJ. Sunlight exposure, pigmentation factors, and risk of nonmelanocytic skin cancer. II. Squamous cell carcinoma. Archives of dermatology. 1995;131:164–169. [PubMed]
  41. Gallagher RP, Hill GB, Bajdik CD, Fincham S, Coldman AJ, McLean DI, Threlfall WJ. Sunlight exposure, pigmentary factors, and risk of nonmelanocytic skin cancer. I. Basal cell carcinoma. Archives of dermatology. 1995;131:157–163. [PubMed]
  42. Strickland PT, Vitasa BC, West SK, Rosenthal FS, Emmett EA, Taylor HR. Quantitative carcinogenesis in man: solar ultraviolet B dose dependence of skin cancer in Maryland watermen. Journal of the National Cancer Institute. 1989;81:1910–1913. [PubMed]
  43. Matsuoka LY, Ide L, Wortsman J, MacLaughlin JA, Holick MF. Sunscreens suppress cutaneous vitamin D3 synthesis. The Journal of clinical endocrinology and metabolism. 1987;64:1165–1168. [PubMed]
  44. Matsuoka LY, Wortsman J, Hollis BW. Lack of effect of exogenous calcitriol on the cutaneous production of vitamin D3. The Journal of clinical endocrinology and metabolism. 1988;66:451–453. [PubMed]
  45. Reddy KK, Gilchrest BA. Iatrogenic effects of photoprotection recommendations on skin cancer development, vitamin D levels, and general health. Clinics in dermatology. 2011;29:644–651. [PubMed]
  46. Looker AC, Johnson CL, Lacher DA, Pfeiffer CM, Schleicher RL, Sempos CT. Vitamin D status: United States, 2001-2006. NCHS data brief. 2011:1–8. [PubMed]
  47. Hossein-nezhad A, Holick MF. Optimize dietary intake of vitamin D: an epigenetic perspective. Current opinion in clinical nutrition and metabolic care. 2012;15:567–579. [PubMed]
  48. Holick MF, Binkley NC, Bischoff-Ferrari HA, Gordon CM, Hanley DA, Heaney RP, Murad MH, Weaver CM. Guidelines for preventing and treating vitamin D deficiency and insufficiency revisited. The Journal of clinical endocrinology and metabolism. 2012;97:1153–1158. [PubMed]
  49. Daly RM, Gagnon C, Lu ZX, Magliano DJ, Dunstan DW, Sikaris KA, Zimmet PZ, Ebeling PR, Shaw JE. Prevalence of vitamin D deficiency and its determinants in Australian adults aged 25 years and older: a national, population-based study. Clinical endocrinology. 2012;77:26–35. [PubMed]
  50. Schwarz A, Navid F, Sparwasser T, Clausen BE, Schwarz T. 1,25-dihydroxyvitamin D exerts similar immunosuppressive effects as UVR but is dispensable for local UVR-induced immunosuppression. The Journal of investigative dermatology. 2012;132:2762–2769. [PubMed]
  51. Palmer MT, Lee YK, Maynard CL, Oliver JR, Bikle DD, Jetten AM, Weaver CT. Lineage-specific effects of 1,25-dihydroxyvitamin D(3) on the development of effector CD4 T cells. The Journal of biological chemistry. 2011;286:997–1004. [PMC free article] [PubMed]
  52. Xu H, Elmets CA. UVB immunosuppression: vitamin D or not vitamin D? That is the question. The Journal of investigative dermatology. 2012;132:2676–2678. [PubMed]
  53. Bouwes Bavinck JN, Robertson I, Wainwright RW, Green A. Excessive numbers of skin cancers and pre-malignant skin lesions in an Australian heart transplant recipient. British heart journal. 1995;74:468–470. [PMC free article] [PubMed]
  54. Caforio AL, Fortina AB, Piaserico S, Alaibac M, Tona F, Feltrin G, Pompei E, Testolin L, Gambino A, Volta SD, Thiene G, Casarotto D, Peserico A. Skin cancer in heart transplant recipients: risk factor analysis and relevance of immunosuppressive therapy. Circulation. 2000;102:III222–227. [PubMed]
  55. Espana A, Redondo P, Fernandez AL, Zabala M, Herreros J, Llorens R, Quintanilla E. Skin cancer in heart transplant recipients. Journal of the American Academy of Dermatology. 1995;32:458–465. [PubMed]
  56. Ong CS, Keogh AM, Kossard S, Macdonald PS, Spratt PM. Skin cancer in Australian heart transplant recipients. Journal of the American Academy of Dermatology. 1999;40:27–34. [PubMed]
  57. Divakar D, Bailey RR, Lynn KL, Robson RA. Long term complications following renal transplantation. The New Zealand medical journal. 1991;104:352–354. [PubMed]
  58. Couetil JP, McGoldrick JP, Wallwork J, English TA. Malignant tumors after heart transplantation. The Journal of heart transplantation. 1990;9:622–626. [PubMed]
  59. Kripke ML. Antigenicity of murine skin tumors induced by ultraviolet light. Journal of the National Cancer Institute. 1974;53:1333–1336. [PubMed]
  60. Schwarz A, Maeda A, Wild MK, Kernebeck K, Gross N, Aragane Y, Beissert S, Vestweber D, Schwarz T. Ultraviolet radiation-induced regulatory T cells not only inhibit the induction but can suppress the effector phase of contact hypersensitivity. Journal of immunology. 2004;172:1036–1043. [PubMed]
  61. Elmets CA, Bergstresser PR, Tigelaar RE, Wood PJ, Streilein JW. Analysis of the mechanism of unresponsiveness produced by haptens painted on skin exposed to low dose ultraviolet radiation. The Journal of experimental medicine. 1983;158:781–794. [PMC free article] [PubMed]
  62. Rivas JM, Ullrich SE. Systemic suppression of delayed-type hypersensitivity by supernatants from UV-irradiated keratinocytes. An essential role for keratinocyte-derived IL-10. Journal of immunology. 1992;149:3865–3871. [PubMed]
  63. Fisher MS, Kripke ML. Further studies on the tumor-specific suppressor cells induced by ultraviolet radiation. Journal of immunology. 1978;121:1139–1144. [PubMed]
  64. Schwarz T. 25 years of UV-induced immunosuppression mediated by T cells-from disregarded T suppressor cells to highly respected regulatory T cells. Photochemistry and photobiology. 2008;84:10–18. [PubMed]
  65. Moodycliffe AM, Nghiem D, Clydesdale G, Ullrich SE. Immune suppression and skin cancer development: regulation by NKT cells. Nature immunology. 2000;1:521–525. [PubMed]
  66. Rogers HW, Weinstock MA, Harris AR, Hinckley MR, Feldman SR, Fleischer AB, Coldiron BM. Incidence estimate of nonmelanoma skin cancer in the United States, 2006. Archives of dermatology. 2010;146:283–287. [PubMed]
  67. Grant WB. Relation between prediagnostic serum 25-hydroxyvitamin D level and incidence of breast, colorectal, and other cancers. Journal of photochemistry and photobiology. B, Biology. 2010;101:130–136. [PubMed]
  68. Baeke F, van Etten E, Gysemans C, Overbergh L, Mathieu C. Vitamin D signaling in immune-mediated disorders: Evolving insights and therapeutic opportunities. Molecular aspects of medicine. 2008;29:376–387. [PubMed]
  69. Balasubramanian S, Eckert RL. Keratinocyte proliferation, differentiation, and apoptosis—differential mechanisms of regulation by curcumin, EGCG and apigenin. Toxicology and applied pharmacology. 2007;224:214–219. [PMC free article] [PubMed]
  70. Banerjee P, Chatterjee M. Antiproliferative role of vitamin D and its analogs—a brief overview. Molecular and cellular biochemistry. 2003;253:247–254. [PubMed]
  71. Lappe JM, Travers-Gustafson D, Davies KM, Recker RR, Heaney RP. Vitamin D and calcium supplementation reduces cancer risk: results of a randomized trial. The American journal of clinical nutrition. 2007;85:1586–1591. [PubMed]
  72. Holick MF. Vitamin D: its role in cancer prevention and treatment. Progress in biophysics and molecular biology. 2006;92:49–59. [PubMed]
  73. Gorham ED, Garland CF, Garland FC, Grant WB, Mohr SB, Lipkin M, Newmark HL, Giovannucci E, Wei M, Holick MF. Optimal vitamin D status for colorectal cancer prevention: a quantitative meta analysis. American journal of preventive medicine. 2007;32:210–216. [PubMed]
  74. Porojnicu A, Robsahm TE, Berg JP, Moan J. Season of diagnosis is a predictor of cancer survival. Sun-induced vitamin D may be involved: a possible role of sun-induced Vitamin D. The Journal of steroid biochemistry and molecular biology. 2007;103:675–678. [PubMed]
  75. Tang JY, Parimi N, Wu A, Boscardin WJ, Shikany JM, Chren MM, Cummings SR, Epstein EH, Jr., Bauer DC, G. Osteoporotic Fractures in Men Study Inverse association between serum 25(OH) vitamin D levels and non-melanoma skin cancer in elderly men. Cancer causes & control : CCC. 2010;21:387–391. [PMC free article] [PubMed]
  76. Bikle DD. Vitamin D: an ancient hormone. Experimental dermatology. 2011;20:7–13. [PubMed]
  77. Godar DE, Landry RJ, Lucas AD. Increased UVA exposures and decreased cutaneous Vitamin D(3) levels may be responsible for the increasing incidence of melanoma. Medical hypotheses. 2009;72:434–443. [PubMed]
  78. Yokomura K, Suda T, Sasaki S, Inui N, Chida K, Nakamura H. Increased expression of the 25-hydroxyvitamin D(3)-1alpha-hydroxylase gene in alveolar macrophages of patients with lung cancer. The Journal of clinical endocrinology and metabolism. 2003;88:5704–5709. [PubMed]
  79. Porojnicu AC, Robsahm TE, Dahlback A, Berg JP, Christiani D, Bruland OS, Moan J. Seasonal and geographical variations in lung cancer prognosis in Norway. Does Vitamin D from the sun play a role? Lung cancer. 2007;55:263–270. [PubMed]
  80. Ramirez AM, Wongtrakool C, Welch T, Steinmeyer A, Zugel U, Roman J. Vitamin D inhibition of pro-fibrotic effects of transforming growth factor beta1 in lung fibroblasts and epithelial cells. The Journal of steroid biochemistry and molecular biology. 2010;118:142–150. [PMC free article] [PubMed]
  81. Chen TC, Holick MF. Vitamin D and prostate cancer prevention and treatment. Trends in endocrinology and metabolism: TEM. 2003;14:423–430. [PubMed]
  82. Shannan B, Seifert M, Boothman DA, Tilgen W, Reichrath J. Clusterin over-expression modulates proapoptotic and antiproliferative effects of 1,25(OH)2D3 in prostate cancer cells in vitro. The Journal of steroid biochemistry and molecular biology. 2007;103:721–725. [PubMed]
  83. Perez-Lopez FR, Chedraui P, Haya J. Review article: vitamin D acquisition and breast cancer risk. Reproductive sciences. 2009;16:7–19. [PubMed]
  84. Segaert S, Degreef H, Bouillon R. Vitamin D receptor expression is linked to cell cycle control in normal human keratinocytes. Biochemical and biophysical research communications. 2000;279:89–94. [PubMed]
  85. Kramer C, Seltmann H, Seifert M, Tilgen W, Zouboulis CC, Reichrath J. Characterization of the vitamin D endocrine system in human sebocytes in vitro. The Journal of steroid biochemistry and molecular biology. 2009;113:9–16. [PubMed]
  86. Bikle DD, Oda Y, Xie Z. Vitamin D and skin cancer: a problem in gene regulation. The Journal of steroid biochemistry and molecular biology. 2005;97:83–91. [PubMed]
  87. Christakos S, Dhawan P, Liu Y, Peng X, Porta A. New insights into the mechanisms of vitamin D action. Journal of cellular biochemistry. 2003;88:695–705. [PubMed]
  88. Lips P. Vitamin D physiology. Progress in biophysics and molecular biology. 2006;92:4–8. [PubMed]
  89. Haussler MR, Jurutka PW, Mizwicki M, Norman AW. Vitamin D receptor (VDR)-mediated actions of 1alpha,25(OH)(2)vitamin D(3): genomic and non-genomic mechanisms. Best practice & research. Clinical endocrinology & metabolism. 2011;25:543–559. [PubMed]
  90. Dixon KM, Deo SS, Norman AW, Bishop JE, Halliday GM, Reeve VE, Mason RS. In vivo relevance for photoprotection by the vitamin D rapid response pathway. The Journal of steroid biochemistry and molecular biology. 2007;103:451–456. [PubMed]
  91. Mason RS, Sequeira VB, Dixon KM, Gordon-Thomson C, Pobre K, Dilley A, Mizwicki MT, Norman AW, Feldman D, Halliday GM, Reeve VE. Photoprotection by 1alpha,25-dihydroxyvitamin D and analogs: further studies on mechanisms and implications for UV-damage. The Journal of steroid biochemistry and molecular biology. 2010;121:164–168. [PubMed]
  92. Osborne JE, Hutchinson PE. Vitamin D and systemic cancer: is this relevant to malignant melanoma? The British journal of dermatology. 2002;147:197–213. [PubMed]
  93. Colston K, Colston MJ, Feldman D. 1,25-dihydroxyvitamin D3 and malignant melanoma: the presence of receptors and inhibition of cell growth in culture. Endocrinology. 1981;108:1083–1086. [PubMed]
  94. Frampton RJ, Omond SA, Eisman JA. Inhibition of human cancer cell growth by 1,25-dihydroxyvitamin D3 metabolites. Cancer research. 1983;43:4443–4447. [PubMed]
  95. Evans SR, Houghton AM, Schumaker L, Brenner RV, Buras RR, Davoodi F, Nauta RJ, Shabahang M. Vitamin D receptor and growth inhibition by 1,25-dihydroxyvitamin D3 in human malignant melanoma cell lines. The Journal of surgical research. 1996;61:127–133. [PubMed]
  96. Eisman JA, Barkla DH, Tutton PJ. Suppression of in vivo growth of human cancer solid tumor xenografts by 1,25-dihydroxyvitamin D3. Cancer research. 1987;47:21–25. [PubMed]
  97. Danielsson C, Fehsel K, Polly P, Carlberg C. Differential apoptotic response of human melanoma cells to 1 alpha,25-dihydroxyvitamin D3 and its analogues. Cell death and differentiation. 1998;5:946–952. [PubMed]
  98. Field S, Newton-Bishop JA. Melanoma and vitamin D. Molecular oncology. 2011;5:197–214. [PubMed]
  99. Nurnberg B, Graber S, Gartner B, Geisel J, Pfohler C, Schadendorf D, Tilgen W, Reichrath J. Reduced serum 25-hydroxyvitamin D levels in stage IV melanoma patients. Anticancer research. 2009;29:3669–3674. [PubMed]
  100. Brozyna AA, Jozwicki W, Janjetovic Z, Slominski AT. Expression of vitamin D receptor decreases during progression of pigmented skin lesions. Human pathology. 2011;42:618–631. [PMC free article] [PubMed]
  101. Brozyna AA, Jozwicki W, Janjetovic Z, Slominski AT. Expression of the vitamin D-activating enzyme 1alpha-hydroxylase (CYP27B1) decreases during melanoma progression. Human pathology. 2013;44:374–387. [PMC free article] [PubMed]
  102. Brozyna AA, Jozwicki W, Slominski AT. Decreased VDR expression in cutaneous melanomas as marker of tumor progression: new data and analyses. Anticancer research. 2014;34:2735–2743. [PMC free article] [PubMed]
  103. Tang JY, Fu T, Leblanc E, Manson JE, Feldman D, Linos E, Vitolins MZ, Zeitouni NC, Larson J, Stefanick ML. Calcium plus vitamin D supplementation and the risk of nonmelanoma and melanoma skin cancer: post hoc analyses of the women’s health initiative randomized controlled trial. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2011;29:3078–3084. [PMC free article] [PubMed]
  104. Denzer N, Vogt T, Reichrath J. Vitamin D receptor (VDR) polymorphisms and skin cancer: A systematic review. Dermato-endocrinology. 2011;3:205–210. [PMC free article] [PubMed]
  105. Hustmyer FG, DeLuca HF, Peacock M. ApaI, BsmI, EcoRV and TaqI polymorphisms at the human vitamin D receptor gene locus in Caucasians, blacks and Asians. Human molecular genetics. 1993;2:487. [PubMed]
  106. Morrison NA, Qi JC, Tokita A, Kelly PJ, Crofts L, Nguyen TV, Sambrook PN, Eisman JA. Prediction of bone density from vitamin D receptor alleles. Nature. 1994;367:284–287. [PubMed]
  107. Ma J, Stampfer MJ, Gann PH, Hough HL, Giovannucci E, Kelsey KT, Hennekens CH, Hunter DJ. Vitamin D receptor polymorphisms, circulating vitamin D metabolites, and risk of prostate cancer in United States physicians. Cancer epidemiology, biomarkers & prevention : a publication of the American Association for Cancer Research, cosponsored by the American Society of Preventive Oncology. 1998;7:385–390. [PubMed]
  108. Morrison NA, Yeoman R, Kelly PJ, Eisman JA. Contribution of trans-acting factor alleles to normal physiological variability: vitamin D receptor gene polymorphism and circulating osteocalcin. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 1992;89:6665–6669. [PMC free article] [PubMed]
  109. Jurutka PW, Whitfield GK, Hsieh JC, Thompson PD, Haussler CA, Haussler MR. Molecular nature of the vitamin D receptor and its role in regulation of gene expression. Reviews in endocrine & metabolic disorders. 2001;2:203–216. [PubMed]
  110. Faraco JH, Morrison NA, Baker A, Shine J, Frossard PM. ApaI dimorphism at the human vitamin D receptor gene locus. Nucleic acids research. 1989;17:2150. [PMC free article] [PubMed]
  111. Gross C, Eccleshall TR, Malloy PJ, Villa ML, Marcus R, Feldman D. The presence of a polymorphism at the translation initiation site of the vitamin D receptor gene is associated with low bone mineral density in postmenopausal Mexican-American women. Journal of bone and mineral research : the official journal of the American Society for Bone and Mineral Research. 1996;11:1850–1855. [PubMed]
  112. Saijo T, Ito M, Takeda E, Huq AH, Naito E, Yokota I, Sone T, Pike JW, Kuroda Y. A unique mutation in the vitamin D receptor gene in three Japanese patients with vitamin D-dependent rickets type II: utility of single-strand conformation polymorphism analysis for heterozygous carrier detection. American journal of human genetics. 1991;49:668–673. [PMC free article] [PubMed]
  113. Arai H, Miyamoto K, Taketani Y, Yamamoto H, Iemori Y, Morita K, Tonai T, Nishisho T, Mori S, Takeda E. A vitamin D receptor gene polymorphism in the translation initiation codon: effect on protein activity and relation to bone mineral density in Japanese women. Journal of bone and mineral research : the official journal of the American Society for Bone and Mineral Research. 1997;12:915–921. [PubMed]
  114. Whitfield GK, Remus LS, Jurutka PW, Zitzer H, Oza AK, Hope T. Are human vitamin D receptor polymorphisms functionally significant? In: Norman AW, Bouillon R, Thomasset M, editors. Vitamin D Endocrine system, Structural, Biological, Genetic and Clinical Aspects. University of California; Riverside, CA.: 2000. pp. 817–823.
  115. Jurutka PW, Remus LS, Whitfield GK, Thompson PD, Hsieh JC, Zitzer H, Tavakkoli P, Galligan MA, Dang HT, Haussler CA, Haussler MR. The polymorphic N terminus in human vitamin D receptor isoforms influences transcriptional activity by modulating interaction with transcription factor IIB. Molecular endocrinology. 2000;14:401–420. [PubMed]
  116. Colin EM, Weel AE, Uitterlinden AG, Buurman CJ, Birkenhager JC, Pols HA, van Leeuwen JP. Consequences of vitamin D receptor gene polymorphisms for growth inhibition of cultured human peripheral blood mononuclear cells by 1, 25-dihydroxyvitamin D3. Clinical endocrinology. 2000;52:211–216. [PubMed]
  117. Carless MA, Kraska T, Lintell N, Neale RE, Green AC, Griffiths LR. Polymorphisms of the VDR gene are associated with presence of solar keratoses on the skin. The British journal of dermatology. 2008;159:804–810. [PubMed]
  118. Zhao XZ, Yang BH, Yu GH, Liu SZ, Yuan ZY. Polymorphisms in the vitamin D receptor (VDR) genes and skin cancer risk in European population: a meta-analysis. Archives of dermatological research. 2014;306:545–553. [PubMed]
  119. Jorgensen TJ, Ruczinski I, Yao Shugart Y, Wheless L, Berthier Schaad Y, Kessing B, Hoffman-Bolton J, Helzlsouer KJ, Kao WH, Francis L, Alani RM, Strickland PT, Smith MW, Alberg AJ. A population-based study of hedgehog pathway gene variants in relation to the dual risk of basal cell carcinoma plus another cancer. Cancer epidemiology. 2012;36:e288–293. [PMC free article] [PubMed]
  120. Lesiak A, Norval M, Wodz-Naskiewicz K, Pawliczak R, Rogowski-Tylman M, Sysa-Jedrzejowska A, Sobjanek M, Wlodarkiewicz A, Narbutt J. An enhanced risk of basal cell carcinoma is associated with particular polymorphisms in the VDR and MTHFR genes. Experimental dermatology. 2011;20:800–804. [PubMed]
  121. Han J, Colditz GA, Hunter DJ. Polymorphisms in the MTHFR and VDR genes and skin cancer risk. Carcinogenesis. 2007;28:390–397. [PubMed]
  122. Schafer A, Emmert S, Kruppa J, Schubert S, Tzvetkov M, Mossner R, Reich K, Berking C, Volkenandt M, Pfohler C, Schon MP, Vogt T, Konig IR, Reichrath J. No association of vitamin D metabolism-related polymorphisms and melanoma risk as well as melanoma prognosis: a case-control study. Archives of dermatological research. 2012;304:353–361. [PMC free article] [PubMed]
  123. Orlow I, Roy P, Reiner AS, Yoo S, Patel H, Paine S, Armstrong BK, Kricker A, Marrett LD, Millikan RC, Thomas NE, Gruber SB, Anton-Culver H, Rosso S, Gallagher RP, Dwyer T, Kanetsky PA, Busam K, From L, Begg CB, Berwick M, Group GEMS. Vitamin D receptor polymorphisms in patients with cutaneous melanoma. International journal of cancer. Journal international du cancer. 2012;130:405–418. [PMC free article] [PubMed]
  124. Mandelcorn-Monson R, Marrett L, Kricker A, Armstrong BK, Orlow I, Goumas C, Paine S, Rosso S, Thomas N, Millikan RC, Pole JD, Cotignola J, Rosen C, Kanetsky PA, Lee-Taylor J, Begg CB, Berwick M. Sun exposure, vitamin D receptor polymorphisms FokI and BsmI and risk of multiple primary melanoma. Cancer epidemiology. 2011;35:e105–110. [PMC free article] [PubMed]
  125. Mocellin S, Nitti D. Vitamin D receptor polymorphisms and the risk of cutaneous melanoma: a systematic review and meta-analysis. Cancer. 2008;113:2398–2407. [PubMed]
  126. Santonocito C, Capizzi R, Concolino P, Lavieri MM, Paradisi A, Gentileschi S, Torti E, Rutella S, Rocchetti S, Di Carlo A, Di Stasio E, Ameglio F, Zuppi C, Capoluongo E. Association between cutaneous melanoma, Breslow thickness and vitamin D receptor BsmI polymorphism. The British journal of dermatology. 2007;156:277–282. [PubMed]
  127. Slominski A, Janjetovic Z, Tuckey RC, Nguyen MN, Bhattacharya KG, Wang J, Li W, Jiao Y, Gu W, Brown M, Postlethwaite AE. 20S-hydroxyvitamin D3, noncalcemic product of CYP11A1 action on vitamin D3, exhibits potent antifibrogenic activity in vivo. The Journal of clinical endocrinology and metabolism. 2013;98:E298–303. [PMC free article] [PubMed]
  128. Slominski A, Kim TK, Zmijewski MA, Janjetovic Z, Li W, Chen J, Kusniatsova EI, Semak I, Postlethwaite A, Miller DD, Zjawiony JK, Tuckey RC. Novel vitamin D photoproducts and their precursors in the skin. Dermato-endocrinology. 2013;5:7–19. [PMC free article] [PubMed]
  129. Slominski AT, Janjetovic Z, Fuller BE, Zmijewski MA, Tuckey RC, Nguyen MN, Sweatman T, Li W, Zjawiony J, Miller D, Chen TC, Lozanski G, Holick MF. Products of vitamin D3 or 7-dehydrocholesterol metabolism by cytochrome P450scc show anti-leukemia effects, having low or absent calcemic activity. PloS one. 2010;5:e9907. [PMC free article] [PubMed]
  130. Slominski AT, Carlson JA. Melanoma resistance: a bright future for academicians and a challenge for patient advocates. Mayo Clinic proceedings. 2014;89:429–433. [PMC free article] [PubMed]